[혈액 검사] 세포치료제 기증자 적합성 평가 검사

바이오 회사에서는 세포치료제를 만들기 위해 인체 조직으로부터 세포를 추출하여 세포치료제를 만듭니다. 그러기 위해서는 기증자로부터 조직을 기증받게 되는데요, 식약처에서 세포치료제 원료에 사용할 조직을 얻을 때 적합한 기증자 선별을 위한 '세포치료제 기증자 적합성 가이드라인'을 제공하고 있습니다. 살아있는 세포를 인체에 주입하는 것이기 때문에 조직을 얻을 때부터 까다로운 선별과정이 필요한 셈이죠. 예를 들어 암환자의 세포를 배양하여 세포치료제를 만들면 그 세포치료제를 맞은 사람도 암이 생길 수 있겠죠..? 이런 사례를 피하기 위해 신체적으로 문제가 없는 건강한 기증자를 선별하는 과정이 꼭 필요합니다.

 

1. 식품의약품안전처, 세포치료제 기증자 적합성 평가 가이드라인(2021.5)

세포치료제에 적합한 기증자를 선별하기 위해서는 식품의약품안전처에서 제공하는 가이드라인을 참고하시면 됩니다. 현재 기준 가장 최신버전은 2021.5입니다. 아래 링크 참고하시기 바랍니다.

 

식품의약품안전처> 법령/자료> 법령정보> 공무원지침서/민원인안내서> 민원인안내서 | 식품의약품안전처 (mfds.go.kr)

식품의약품안전처>법령/자료>법령정보>공무원지침서/민원인안내서>민원인안내서 | 식품의약품

 

참고로 세포치료제가 2020.08.12 일자로 ｢첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률｣ (첨단재생바이오법) 제정에 따라 첨단바이오의약품으로 분류되었습니다. 세포치료제, 유전자치료제, 면역 치료제 등 생물활성을 띄는 생물학적 제제 등을 이용한 의약품이 첨단바이오의약품에 해당되며, 안전성 확립을 위해 세포치료제의 원료에 해당되는 세포를 적절한 기관으로부터 적절하게 채취되었는지 등 인증된 기관에서 수행해야 하는 등 관리기준이 엄격해졌습니다. 특히 세포치료제는 장기간에 걸쳐 발생할 수 있을 문제를 대비하여 장기추적조사를 시행하는 등 첨단재생바이오법에 따르게 됩니다. 첨단재생바이오법에 기재되지 않은 사항들은 상위 법률인 약사법을 따르면 됩니다.

 

2. 기증자 적합성 평가 검사 항목(2021.5 기준) 및 개정된 사항

기증자 적합성 평가를 위한 혈액 검사항목과 검사 방법(종류)이 기재되어 있습니다. 가이드라인 개정에 맞게 기존과 다르게 진행하고 있던 검사가 있다면 반영이 되어야 합니다. 그러면 개정 전 가이드라인과 어떤 점이 달라졌는지 큰 변경사항을 짚어보겠습니다.

 

① 가이드라인 내 일부 용어가 변경되었습니다.

1) 공여자 → 기증자 : 공여자를 기증자로 표기한 것이 가이드라인 명칭에서부터 드러나는데요, 기증이라는 의미가 아무래도 대가를 받지 않고 주는 의미가 공여자보다는 강해서 바꾼 것이 아닐까 추측됩니다. 공여자는 타인에게 주고받는 거래의 느낌이 나는데, 기증자는 거래의 느낌은 없죠. 가이드라인에 따라 앞으로 용어를 공여자 말고 기증자로 바꿔 사용하는 것으로 받아들이시면 될 것 같습니다.

2) 인체T림프영양성바이러스(HTLV) → 인체 T림프친화바이러스(HTLV)로 변경되었습니다.

 

② 매독 검사 시 비트레포네마, 트레포네마 검사 모두 음성을 확인해야 합니다. 이전 버전에서는 비트레포네마 검사에서 양성 시 트레포네마 검사를 수행하도록 되어있었는데, 현재 가이드라인에서는 2가지 검사 모두 음성 확인해야 하는 것으로 보입니다. 사실 이 부분은 읽는 자에 따라 다르게 해석될 수도 있는데요.

가이드라인에 기재된 문구를 보시면, "매독은 비트레포네마(Non-treponema) 및 트레포네마(Treponema) 검사를 실시하고, 그 결과가 음성이어야 한다."라고 되어있습니다.

여기서 '및'을 and로 볼 것인가, or로 볼 것인가 인데, 보통 'and=및, or=또는'으로 해석합니다. 불확실할 경우에는 둘 다 하는 것이 추후에 문제를 대비하기엔 좋을 것입니다. (비용 문제가 생기겠지만요.. 추후에 검사항목이 빠져 있는 것보다는 낫다고 생각합니다.) 저는 비트레포네마, 트레포네마 검사를 모두 진행해야 한다고 해석하였는데, 개정 전 버전인 2016.8 가이드라인을 보시면 "매독 검사를 실시하고 그 결과가 음성이어야 한다."라고 간단하게 기재되어 있습니다. 이때만 해도 비트레포네마/트레포네마 검사를 구분 짓지 않았고, 표 1을 비교해 보면 아래와 같이 되어 있습니다.

 

[2016.8 / 세포치료제 공여자 적합성 평가 가이드라인]

 

[2021.5 / 세포치료제 기증자 적합성 평가 가이드라인]

 

비트레포네마 검사 방법은 RPR (Rapid Plasma Reagin) 이 대표적인 검사 방법이 있고, 트레포네마 검사 방법은 FTA-ABS가 있습니다. 진단검사업체인 이원의료재단에 문의해 보니 보통은 비트레포네마(PRP) → 트레포네마(TPLA)  → 트레포네마(FTA-ABS) 순서로 검사를 한다고 합니다. RPR 양성 시 TPLA(Treponema Pallidium Latex Aggulutination) 검사를 하고 여기서 양성 시 FTA-ABS(Fluorescent Treponemal Antibody Absorbed Test)를 하는 것입니다. 2021.5 가이드라인은 두 가지 검사를 구체화한 것인지, 두 가지 모두 확인해야 된다고 하는 것인지 명확하게 되어있지는 않으나, 저는 모두 검사하는 것으로 반영하였습니다.

 

③ 거대세포바이러스(CMV; Cytomegalovirus) 검사 시 항체검사 및 핵산증폭검사(NAT) 모두 음성을 확인합니다.

거대세포바이러스는 IgG, IgM 항체 생성 여부를 확인하는 항체 검사와 PCR을 통한 핵산증폭검사 (NAT)를 통해 감염 여부를 확인할 수 있습니다. 개정 전 버전에서는 Anti-CMV IgM or NAT, Anti-CMV IgG로 기재되어 항체반응에서 양성 시 NAT를 통해 최종 확인하는 방법이었습니다. 개정 후에는 초기 감염 시 항체 생성 전에 검사할 경우 항체가 검출이 되지 않기 때문에 NAT를 통해 초기 감염 시에도 확인할 수 있도록 두 검사 모두 진행하도록 변경되었습니다.

 

[2016.8 / 세포치료제 공여자 적합성 평가 가이드라인]

 

[2021.5 / 세포치료제 기증자 적합성 평가 가이드라인]

참고로 우리나라 대부분의 성인은 CMV에 감염된 이력이 있을 가능성이 매우 큰 것으로 알려져 있어, Anti-CMV IgG를 보유하고 있는 경우가 많습니다. 그리하여 단순히 Anti-CMV IgG만 양성인 경우에는 부적합한 것으로 보지 않고 있습니다. IgG의 경우 과거 감염 이력이 1번이라도 있을 경우 평생 검출된다고 하니, IgM 결과도 함께 확인하여 확진 여부를 판단하게 됩니다. Anti-CMV IgM의 경우 초기 감염 시 발생하는 항체로 NAT 검사를 통해 양성 시 확진 판정을 내립니다. 단, 위양성의 경우가 있을 수도 있기에 의사의 종합적인 판단에 의해 진단되어야 합니다. 자세한 사항은 별도로 CMV를 다루는 글을 작성하였으니, 아래 링크를 참고하시기 바랍니다.

 

[기증자 적합성 평가] 거대세포바이러스 (CMV) 검사 항목 및 결과 (tistory.com)

[기증자 적합성 평가] 거대세포바이러스 (CMV) 검사 항목 및 결과

 

3. "문진서"를 통한 기증자 선별

혈액검사 외 문진서를 통하여 과거 병력이나, 현재 감염 여부를 확인해볼 수 있습니다. 가이드라인에 따르면 "원료세포 등에 대한 기증 희망자가 특정 질환에 감염되어 있을 위험을 확인하기 위해 일차적으로 의학적, 사회적 이력(Medical and Social history)에 대한 평가가 필요하다. 기증 당시 감염병 유행상황 등을 고려해서 감염성 질환이나 생활양식을 적절히 평가해야 한다."라고 되어 있습니다. 20년도에는 코로나19를 확인하고, 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 등 적절한 진단검사 방법이 없는 경우 선별 과정에서 감염가능성을 확인해야 합니다. 또한, "이러한 고려사항을 바탕으로 제조사는 기증자의 의학적 사회적 이력 평가를 위한(질문 문항 및 결과 검토방법)에 대한 자체 SOP를 수립하여야 한다."라고 기재되어 있으며, 문진표 예시 (첨부 1)도 포함되어 있습니다. 실제 제품 개발 시 각 제품의 특성에 맞게 문항을 가감하여 사용할 수 있다고 명시되어 있습니다. 이러한 경우 세포치료제 안전성, 유효성에 영향을 미칠 수 있는 기증자의 질병이나 유전적인 정보 등을 확인하는 절차가 필요할 수 있고, 또한 세포치료제를 적용하는 대상자나 부위에 영향을 줄 수 있는 항목도 확인이 필요합니다.

 

4. 한국 vs 미국 기증자 적합성 평가 기준

만약, 세포치료제 품목 허가를 미국에서도 진행하려면, FDA 기준에도 맞아야 합니다. 그러기 위해 미국 기증자 적합성 평가 기준은 우리나라와 어떻게 다른지 확인해 보았습니다. 결론 먼저 말하자면 미국의 경우 West Nile Virus(WNV) 감염 여부를 확인해야 합니다. 그 외 위에서다론 혈액검사항목은 동일합니다. 문진서 항목에 미국 거주/체류를 확인하고 West Nile Virus 진단 검사를 통해 확인하여 감염자는 선별하는 것이 좋겠습니다. 해당 검사 마찬가지로 Anti-WNV IgG, IgM 양성 여부를 확인하여 진단을 합니다.